کشف الگوهای جدید ایمنی در تومورهای پانکراس؛ گامی نوین در درمان سرطان

شفقناافغانستان– یک مطالعه یک نقشه ایمنی جدید ساخته شده را نشان می دهد که الگوهای متمایز نفوذ ایمنی در تومورهای پانکراس را برجسته می کند. این یافته ها می تواند راه را برای ایمنی درمانی مناسب و استراتژی های درمانی بهبود یافته برای بیماران مبتلا به سرطان پانکراس هموار کند.

به گزارش شفقنا از نیوز مدیکال، یک مطالعه اخیر Nature Communications یک الگوی نفوذ سیستم ایمنی پیچیده را بر اساس یک نقشه ایمنی جدید ساخته شده با استفاده از سلول های سرطان پانکراس تعیین می کند.

ریزمحیط پیچیده تومورهای پانکراس

آدنوکارسینوم مجرای پانکراس (PDAC) نرخ بقای پنج ساله کمتر از 10٪ دارد، بنابراین PDAC کشنده ترین نوع سرطان است. حدود 15٪ از بیماران PDAC از برداشتن جراحی سود می برند. با این حال، اکثر بیماران مبتلا به PDAC با شیمی درمانی درمان می شوند و بین 0.5-1٪ ایمونوتراپی دریافت خواهند کرد. علیرغم در دسترس بودن آنها، نیاز فوری به توسعه درمان های موثرتر برای PDAC برای بهبود نتایج بیمار وجود دارد.

مطالعات متعددی ریزمحیط اطراف تومورهای PDAC را بررسی کرده‌اند که سلول‌های T اغلب به عنوان نوع سلول ایمنی غالب شناخته می‌شوند. به عنوان مثال، محققان مطالعه حاضر قبلاً لنفوسیت‌های نفوذ تومور (TILs) را در تومورهای PDAC شناسایی کرده‌اند، از جمله خستگی محدود زیرمجموعه‌ای از سلول‌های CD8 T، تعداد قابل‌توجهی از سلول‌های CD4 و CD8 T حساس، و همچنین سلول‌های تنظیم‌کننده T فعال (Treg) که نقاط بازرسی تومورهای مختلف را بازتاب می‌کنند (Tregpoints immunosupronpressive anT).

با این حال، کمبود داده در مورد مسیرهای تکامل کلونال و تمایز درگیر در TME PDAC وجود دارد. بررسی توزیع کلونال و تکامل سلول‌های T و B بسیار مهم است، زیرا مهاجرت این سلول‌ها بین غدد لنفاوی تخلیه‌کننده و تومور می‌تواند برای ایجاد پاسخ‌های ایمنی موثر و پایدار ضد تومور دستکاری شود.

هدف از مطالعه حاضر بررسی ویژگی‌های کلیدی پاسخ‌های ایمنی تطبیقی ​​در تومورهای PDAC با سطوح بالای جمعیت سلول‌های میلوئیدی و سازگار بود. علاوه بر این، محققان علاقه مند به شناسایی مسیرهای سرکوب ایمنی خاصی بودند که می تواند برای تشخیص بیماران با میلوئید و تطابق بالا مورد استفاده قرار گیرد.

مجموعه داده PancrImmune شامل توالی‌یابی اسید ریبونوکلئیک تک سلولی (RNA) (scRNA-seq)، توالی‌یابی برچسب‌های مشتق شده از آنتی‌بادی (ADT-seq)، و همچنین توالی‌یابی گیرنده سلول B (BCR) و گیرنده سلول T (TCR) بر روی سلول‌های CD45+ به‌دست‌آمده از سلول‌های تک هسته‌ای خونی 12 بیمار و سلول‌های منطبق با سلول‌های خونی او بود. (PBMCs). مجموعه داده‌های scRNA-seq PDAC موجود از Peng و Steele نیز مورد تجزیه و تحلیل قرار گرفت و به عنوان مرجعی برای داده‌های PancrImmune استفاده شد.

برای شناسایی مسیرهایی که باید برای بهبود قاچاق سلول های ایمنی هدف قرار گیرند، ماهیت و عوامل تعیین کننده نظارت بر ایمنی سلول های B و T در PDAC مورد بررسی قرار گرفت. این یافته ها در سطح پروتئین با استفاده از نمونه هایی از کارآزمایی کمکی سرطان پانکراس (APACT)، که یک کارآزمایی بالینی بین المللی فاز سوم شیمی درمانی کمکی است، تأیید شد.

چندین ابزار بیوانفورماتیک از جمله scClonetoire، SVMCellTransfer، و scRepTransition برای تعیین کمیت کلونالیته، حاشیه نویسی مجموعه داده های scRNAseq، و همچنین به تصویر کشیدن همپوشانی کلونال بین زیرمجموعه های B- یا T-cell توسعه داده شدند. این تلاش ها منجر به توسعه یک مجموعه داده ارزشمند scMulti-omics شد که بینش جدیدی را در مورد PDAC TME ارائه می دهد.

یافته های مطالعه

نمونه‌های بیمار در صورت وجود نسبت‌های بالای نفوذ تومور سلول‌های B و T به‌عنوان «غنی‌سازی تطبیقی» طبقه‌بندی شدند، در حالی که تومورهای غنی‌شده با میلوئید (ME) نسبت‌های میلوئیدی بالایی را همراه با سطوح پایین سلول‌های B و T نشان دادند. هنگامی که بیماران AE و ME مقایسه شدند، تومورهای AE سطوح بالاتری از کمک کننده فولیکولی T (fh)، سلول های CD4 ساده و سلول های حافظه موثر CD8 را نشان دادند، که نشان دهنده وجود یک رابطه متقابل بین سلول های B و T در PDAC است.

در مقایسه، تومورهای ME نسبت بالاتری از سلول‌های تنظیم‌کننده T (Treg)، سلول‌های T فعال Treg و گاما دلتا (gd) را نشان دادند. بنابراین، ریزمحیط تومور ME ممکن است نسبت به تومورهای AE سرکوب کننده سیستم ایمنی باشد. سایر ویژگی های قابل توجه تومورهای AE شامل پاسخ های ناکارآمد مرکز ژرمینال، تعویض ایزوتیپ پایین تر، بروز بیشتر سلول های B با ایمونوگلوبولین M (IgM) و سطوح پایین تر سلول های پلاسما است. علائم بقای کاهش یافته مرتبط با تومورهای PDAC ME ممکن است به سطوح پایین تر نفوذ سلول T CD8+ به تومورها و سطوح بالای CD163+ ماکروفاژ نسبت داده شود.

مکانیسم‌های مختلفی ممکن است در کاهش پاسخ سلول B مرکز ژرمینال در تومورهای ME دخیل باشند، که برخی از آنها شامل تداخل ماکروفاژ-سلول پلاسما است که منجر به تمایز سلول‌های T پلاسما می‌شود.

سلول‌های تنظیم‌کننده چشم، که بیشتر از پاسخ‌های سلول B مرکز ژرمینال جلوگیری می‌کند. سطوح پایین گیرنده های مهم کموکاین همچنین ممکن است از قاچاق سلول های B و T به بافت ها جلوگیری کند که در غیر این صورت عملکرد سلول های سازگار را تسهیل می کند.

قابل توجه، تمام تفاوت‌های مشاهده‌شده بین تومورهای AE و ME مستقل از عوامل بیمار از جمله جنسیت، سن، سابقه بیماری قبلی یا وضعیت دیابت بود.

نتیجه گیری

بیماران PDAC با پاسخ های ایمنی تطبیقی ​​بیشتر، انتخاب، تنوع و تمایز کلونال سلول های B و T بسیار متمایز را نشان دادند. این مشاهدات ممکن است در آینده برای ایجاد درمان‌های خاص برای PDAC مورد استفاده قرار گیرد، زیرا بیمارانی که ارتشاح میلوئیدی بالاتری دارند ممکن است از هدف قرار دادن انتخابی عملکردهای Treg سود ببرند. در مقایسه، تومورهای PDAC با نفوذ بیشتر سلول‌های تطبیقی ​​ممکن است به ایمنی‌درمانی‌هایی که ساختارهای لنفاوی سوم ناکارآمد (TLSs) را هدف قرار می‌دهند، بهتر پاسخ دهند.

منبع: نیوز مدیکال